Enquanto os colonos, o clero e a Coroa discutiam sobre a melhor forma de conduzir a questão indígena, os nativos tentaram, de várias maneiras, resistir à dominação portuguesa. Uma forma de resistência indígena, conhecida pelo nome de Santidade, ocorreu inicialmente em São Vicente, em 1551, ganhando força em Ilhéus e no Recôncavo baiano, no final do século XVI. Oprimidos pelas ações dos jesuítas e dos colonos, os índios usaram como forma de resistência os próprios símbolos de seus dominadores, os símbolos da religião católica, seus rituais e figuras. Elaboraram um culto sincrético e messiânico, misturando suas crenças e ritos aos da religião católica e dando origem, assim, a um novo culto religioso, a Santidade.

Para Stuart Schwartz, "o culto da Santidade parece ter sido uma combinação da crença dos tupinambás em um paraíso terrestre com a hierarquia e os ícones do catolicismo. Centrava-se em ídolos feitos de cabaças ou pedras, dos quais se dizia possuírem poderes sagrados. Em honra aos santos entoavam novos cânticos e realizavam cerimônias que podiam durar dias a fio e onde se consumia grande quantidade de bebida alcoólica e infusões de tabaco. Aparentemente esses rituais visavam a introduzir transes catatônicos nos participantes."

Os nativos adotaram os símbolos e a hierarquia da Igreja Católica. Seus líderes proclamavam-se "papas", que nomeavam "bispos" e também enviavam "missionários" para difundir o culto e pregar a resistência contra os portugueses. Rezavam usando um terço, colocavam tábuas sagradas, como símbolos, em suas igrejas localizadas nas propriedades dos senhores. Nelas instalavam um ídolo ao qual chamavam de Maria. Alguns senhores de engenho, como, por exemplo, Fernão Cabral de Ataíde, aderiram ao movimento e permitiram a celebração desses rituais em suas fazendas, motivo pelo qual foram perseguidos pelas autoridades da Coroa.

No período entre 1560 e 1627, a Santidade sobreviveu no sul da Bahia. Índios, e mais tarde negros escravos africanos ou crioulos fugidos, uniam-se em operações militares contra os povoados habitados por portugueses, especialmente contra as plantações de cana-de-açúcar e os engenhos do sul do Recôncavo. Assim, tornavam-se cada vez mais ameaçadores e temidos.

Conforme o relato do Governador Diogo de Menezes, em 1610, havia mais de 20 mil índios e escravos fugidos nas aldeias, onde ainda se praticava a nomeação de "bispos e papas". Com o exacerbamento dessa situação, a Metrópole, em 1613, agiu mais drasticamente. Declarou uma guerra de extermínio a essas aldeias, devolvendo os fugitivos aos seus donos e vendendo os índios como escravos para outras capitanias.

A ação portuguesa foi vitoriosa, apesar de até o século XVIII haver notícias de guerra entre os colonos e os índios, especialmente no interior da Bahia. A última referência específica sobre a Santidade data de 1627, quando um bando atacou o engenho de Nicolau Soares, matando escravos, saqueando a propriedade e levando os índios ali residentes.