O povoamento da capitania de São Vicente iniciou-se, como no Nordeste, pelo litoral, com a fundação da primeira vila da colônia. Ao chegar a São Vicente, em janeiro de 1532, Martim Afonso de Sousa encontrou os portugueses João Ramalho, Antônio Rodrigues e o Bacharel de Cananeia, convivendo com os indígenas e sendo por eles respeitados. No entanto, já praticavam o tráfico de índios, apoderando-se, provavelmente, dos prisioneiros das tribos aliadas, vendendo-os a outras áreas. O Porto de São Vicente, anterior à vila, era então conhecido como "porto dos escravos".
Apesar de ter sido a primeira capitania a possuir um engenho, a atividade açucareira progrediu pouco no litoral vicentino. As terras da faixa litorânea, além de reduzidas e limitadas pela Serra do Mar, eram pantanosas e pouco profundas, não favorecendo o cultivo da cana-de-açúcar. Na segunda metade do século XVI, a lavoura canavieira iniciada por Martim Afonso entrou em decadência.
São Vicente ficou, portanto, relegada pela Coroa portuguesa a um plano econômico secundário, sem condições de concorrer com a zona açucareira de Pernambuco, favorecida pelo solo (massapê), pelo clima e pela maior proximidade da metrópole e dos centros consumidores. Além disso, a vila não oferecia segurança por estar exposta a constantes ataques de contrabandistas e corsários, frequentadores do litoral que se estendia de Cananeia para o Sul, conhecido como a costa do ouro e da prata.
No litoral nordestino, a cana-de-açúcar permitiu a sedentarização, expressa no engenho, na mão de obra escrava negra e na integração aos mercados europeus. Grande número de índios foi exterminado pelas guerras ou por doenças transmitidas pelos colonizadores; e os demais recolheram-se ao sertão ou submeteram-se à escravidão.
Na capitania de São Vicente, ao contrário, o contato entre colonos e a população nativa sempre foi intenso. O isolamento, a instabilidade e a falta de recursos fizeram com que os vicentinos se aventurassem pelos caminhos do sertão. Como afirma o historiador Sérgio Buarque de Holanda: "A vocação dos vicentinos estaria no caminho, que convida ao movimento; não na grande propriedade rural que cria indivíduos sedentários".
Na medida em que São Vicente empobreceu, seus habitantes precisaram buscar alternativas de sobrevivência, que muitas vezes encontravam-se no planalto. Limitados entre o mar e as montanhas, colonos e jesuítas, movidos por objetivos diferentes, começaram a subir a Serra do Mar, seguindo as trilhas indígenas, o chamado "Caminho do Mar", até alcançar o Planalto de Piratininga.
Nos campos de Piratininga, encontraram condições favoráveis à fixação: terreno plano, clima temperado, muitos rios que corriam para o interior, além de um grande número de índios. A primeira povoação a surgir no alto da serra foi Santo André da Borda do Campo (1553), fundada por Martim Afonso com a ajuda de João Ramalho.
