Em meados do século XVIII, aproveitando-se de uma conjuntura de boas relações políticas e diplomáticas, os soberanos ibéricos aceitaram fazer um novo tratado, que não deveria decidir apenas a respeito da posse da Colônia do Sacramento. Ele foi assinado na capital do Reino da Espanha, em 13 de janeiro de 1750, pelos representantes dos "Sereníssimos Reis de Portugal e Espanha", recebendo o nome de Tratado de Madri.
Em certo trecho do acordo firmado lia-se que os reis Fernando VI, de Espanha, e Dom João V, de Portugal, "resolveram pôr termo às disputas passadas e futuras, e esquecer-se, e não usar de todas as ações e direitos que possam pertencer-lhes em virtude dos Tratados de Tordesilhas (...) e de Utrecht e Saragoça, ou de quaisquer outros fundamentos que possam influir na divisão dos seus domínios".
O novo tratado se tornou possível porque o soberano espanhol reconhecia que dominava ilegalmente as Ilhas Filipinas, no Mar do Sul, enquanto o rei português admitia que os seus súditos ocupavam, também ilegalmente, várias áreas da América do Sul. A Colônia do Sacramento era uma delas. E porque reconheciam e admitiam também um princípio proposto por Alexandre de Gusmão – um paulista, secretário do soberano português, que no ano anterior mandara fazer o Mapa das Cortes, no qual apareciam as terras já efetivamente ocupadas pelos súditos portugueses na América do Sul.
Era o princípio do uti possidetis, isto é, a terra deve pertencer a quem de fato a ocupa. Assim, as Ilhas Filipinas ficaram para a Espanha, enquanto que para Portugal ficaram o vale do Rio Amazonas, as regiões de Vila Bela e Cuiabá e as missões de Itatim, Guairá e Tape.
Pela primeira vez desde o Tratado de Tordesilhas (1494), procurava-se definir a totalidade dos limites entre as possessões dos reis de Portugal e Espanha na América do Sul. E isso acabou por dar às possessões e conquistas do rei português na América do Sul uma configuração muito próxima à atual delimitação territorial do Brasil.
Para separar as conquistas dos dois soberanos, foram adotados limites naturais – como o "curso dos rios e os montes mais notáveis" –, evitando-se, sempre que possível, futuros litígios.
Entretanto, por ser também considerada a ideia da continuidade territorial, havia exceções na aplicação do princípio do uti possidetis.
Assim, embora tivesse a posse da Colônia do Sacramento, Dom João V concordou em cedê-la aos espanhóis: mais importante que o contrabando na foz do Rio da Prata era, naquele momento, o ouro de Goiás e Mato Grosso.
