A euforia geral dos aliados (Argentina, Brasil e Uruguai) quanto às possibilidades de um rápido conflito entraria em choque direto com a resistência das forças inimigas. López organizara o Paraguai, militarizando-o fortemente, ao contrário do que se supunha. De todos os lados, as imagens da guerra eram de privações, de milhares de mortes em combate ou por doenças, como a epidemia de cólera que dizimou os combatentes em Mato Grosso.
O Império, na continuidade do conflito, perdia os aliados, ficando praticamente sozinho. Nessas condições, aquela guerra, que começara como um grande ato de patriotismo, se via cercada de cada vez maior impopularidade.
Alguns órgãos da imprensa, mesmo no início do embate, criticaram a participação do Brasil. Em São Paulo, a folha ilustrada Diabo Coxo, publicada por Angelo Agostini, oferecia na edição de 27 de agosto de 1865: "Ao venturoso mortal que descobrir a predileção e notar o entusiasmo popular pela atual guerra do Brasil contra o Paraguai: um par de olhos de lince".
No Exército brasileiro, internamente, surgiam as discórdias. Em outubro de 1866, o Partido Conservador, na oposição, responsabilizava o Partido Liberal, no poder, pelos rumos incertos tomados pelo conflito. É nesse contexto que o general Luís Alves de Lima e Silva, que também era senador pelo Partido Conservador, assume, muito prestigiado, o comando das tropas do Império. Na frente de batalha, no Paraguai, a situação do Exército era complexa. A tropa estava desanimada, contando com um efetivo insuficiente e despreparado. Rareava a apresentação de voluntários, o que fez com que se intensificasse o recrutamento obrigatório.
Críticas ferozes se avolumavam na imprensa, que chegou a classificar a guerra como "açougue do Paraguai". A maioria recrutada era negra. Segundo a historiadora Lilia Moritz Schwarcz, essa mudança na coloração do Exército fez com que os jornais paraguaios passassem a, ironicamente, chamar os soldados brasileiros de "los macaquitos", apelido que depois se estendeu aos generais, ao imperador e à imperatriz. Essa denominação pejorativa talvez explique o motivo que levou D. Pedro II a mover uma perseguição implacável a Solano López.
Lima e Silva, futuro Duque de Caxias, depois de um longo período de preparação e reorganização do Exército, reiniciou as manobras militares. Entre as inúmeras batalhas destacou-se a ofensiva à Fortaleza de Humaitá, no Paraguai, que capitulou em agosto de 1868.
No início de 1869, as tropas do Império entraram em Assunção sem encontrar resistência. Caxias deu a guerra por encerrada, embora não tivesse conseguido capturar ou matar López. Apesar de não ser o desejo do imperador, retirou-se do comando.
Retornando à corte, não foi recebido com festejos. Entretanto, conferiu-lhe D. Pedro II – certamente enfatizando a importância, naquele momento de tanta oposição, daqueles que lideravam a Guerra do Paraguai – o Grão-Colar da Ordem de D. Pedro I, honraria que ninguém havia ainda recebido, e o mais alto grau nobiliárquico do Império: o título de duque, aliás, o único que existiu no Brasil. D. Pedro II entendia "ser preciso o quanto antes livrar o Paraguai da presença de López" e distanciar sua imagem internacional dos caudilhos sul-americanos.
