De modo a acelerar a incorporação do litoral setentrional à atividade colonizadora promoveu-se, em 1621, a divisão da administração da Colônia em dois estados: o Estado do Brasil, que abrangia as capitanias desde o Rio Grande até São Vicente, com sede em Salvador; e o Estado do Maranhão, que reunia os territórios desde o Rio Grande até o Grão-Pará, com sede em São Luís.

Recorria-se, mais uma vez, à fórmula "dividir para povoar; dividir para dominar" na luta pela manutenção do território.

Na decisão a respeito da criação do novo Estado, subordinado diretamente ao Reino, pesou consideravelmente a dificuldade de comunicação marítima, durante a maior parte do ano, entre Salvador e São Luís, devido às correntes marítimas e ao regime de ventos do litoral nordestino.

Na ocupação do Extremo Norte, a Coroa procedeu, principalmente, de três maneiras: pela criação de capitanias reais, pela criação de novas capitanias hereditárias; e pela catequese, realizada por diferentes ordens religiosas como os jesuítas, carmelitas, franciscanos e mercedários.

As capitanias, devido a inúmeras dificuldades, não experimentaram progresso significativo e nem impediram a presença estrangeira naquela imensa área. Os choques e ataques contra posições holandesas e inglesas, no Xingu e na costa do Macapá, foram constantes entre 1625 e 1639.

Apenas em 1648, as tropas comandadas por Sebastião Lucena de Azevedo destruíram a última posição holandesa na Amazônia, na região do Macapá.

O solo mostrava-se impróprio para a produção do açúcar. Grande parte dos navios que vinham da Europa preferia os portos mais aparelhados das cidades e vilas do litoral oriental. Isto dificultava o abastecimento e a exportação dos produtos regionais. A região era insalubre. Nuvens de insetos e epidemias fustigavam a população. Em 1637, São Luís possuía cerca de 300 homens livres, incluindo soldados da guarnição, e um número indefinido de nativos, geralmente escravizados. A fortaleza de Gurupá, chave do controle da Amazônia, era guardada por 30 soldados.