A expansão da colonização não se deteve na conquista do Ceará. Prosseguiu para o norte e alcançou a área do Maranhão, ponto estratégico devido à proximidade com a foz do Rio Amazonas – porta atlântica de acesso às minas de prata peruanas, motivo de grandes preocupações para a administração filipina.
Filipe II (1556-1598) incentivou o avanço dos portugueses em direção àquela área, pois assim afastava-os do Rio da Prata, o outro acesso às minas peruanas. As preocupações do monarca procediam, já que a importância do local despertara a atenção da França.
Em 1612, aguçados pelo sucesso da atividade açucareira, comerciantes e nobres franceses se associaram em um empreendimento comercial. Contando com o incentivo do rei, tentaram organizar uma colônia no Brasil, a França Equinocial, em um vasto território ainda não ocupado pelos portugueses – o atual estado do Maranhão.
A expedição francesa comandada por Daniel de La Touche fundou o Forte de São Luís – em homenagem ao rei da França –, que deu origem à cidade de São Luís, hoje capital do Maranhão. Ante a ameaça de perderem parte de sua colônia, portugueses e espanhóis se uniram para enfrentar os invasores. Após inúmeros combates, os franceses renderam-se, desistindo do Maranhão (1615). Entretanto, conseguiram uma indenização que compensava as perdas que entendiam ter tido.
Ciente das dificuldades para a ocupação do Grão-Pará, como a inexistência de caminhos regulares e seguros, a política filipina assumiu como finalidade principal, tanto por meio de ações guerreiras quanto por meio do povoamento, garantir o monopólio ibérico na área. Assim, no Natal de 1615 acontecia uma investida em direção à foz do chamado "Rio das Amazonas", liderada por Francisco Caldeira Castelo Branco, que participara da luta contra os franceses no Maranhão.
No início de 1616, cumprindo ordens do governador-geral, os colonizadores construíram um forte de madeira, que chamaram de Presépio, origem da atual cidade de Belém. O local, estratégico, permitia controlar qualquer investida estrangeira. Auxiliados pelos índios tupinambás, construíram uma igreja e algumas habitações, estabelecendo um núcleo inicial de povoamento, o de Nossa Senhora de Belém.
Em meados de 1617 começaram a chegar homens e equipamentos, tanto da capitania de Pernambuco como do Reino, para garantir o fortalecimento daquele núcleo urbano. Entre eles, frades franciscanos incumbidos da catequese dos nativos. Entretanto, esse processo de ocupação ocorria em meio a questões que envolviam choques entre os colonizadores e os colonos e a presença de estrangeiros comerciando com tribos da área. Ingleses e holandeses chegaram a construir fortes em pontos ribeirinhos do Amazonas, gerando conflitos que exigiram, além de providências do Reino, a mobilização da população local. Isso incluía os índios aldeados coordenados pelos franciscanos.
