A transferência da sede da monarquia portuguesa para a sua colônia americana fez com que a política externa de Portugal passasse a ser aqui decidida, instalando-se no Rio de Janeiro o Ministério da Guerra e Assuntos Estrangeiros.
Em 1º de maio de 1808, já instalada no Brasil a sede do Reino, que pretendia ser "um império poderoso, cheio de prestígio e que garantisse a segurança de seus súditos", D. João declarou guerra a Napoleão e aos franceses e considerou nulos os tratados assinados anteriormente com aquele país. Com o objetivo de ampliar seu império na América, eliminar a ameaça francesa e, ao mesmo tempo, vingar-se da invasão napoleônica em Portugal, D. João resolveu ocupar a Guiana Francesa, incorporando-a aos seus domínios.
Para tanto, enviou uma força militar com o objetivo de restabelecer os limites entre o Brasil e a Guiana. Recebendo reforço naval da Inglaterra, as forças portuguesas partiram para o ataque e, em janeiro de 1809, tomaram posse da colônia em nome de D. João. Em 1815, com a derrota de Napoleão, a posse da colônia voltou a ser reivindicada pelo governo francês, agora sob o domínio de Luís XVIII. Como os termos da proposta francesa não foram aceitos por D. João, a questão passou a ser discutida pelo Congresso de Viena, no mesmo ano. Nessas conversações, a França concordou em recuar os limites de sua colônia até a divisa proposta pelo governo português. Entretanto, somente em 1817 os portugueses deixaram Caiena, com a assinatura de um convênio entre a França e o novo Reino Unido de Portugal, Brasil e Algarves.
